Nella Dama con liocorno (e nel disegno preparatorio del Louvre, ancora di più) è evidente il rapporto, già notato da Longhi, con la Monna Lisa (Parigi, Louvre) e la Dama con l'ermellino (Cracovia, Museo Czartoryski) di Leonardo, vero punto di riferimento: per la composizione piramidale, per la posa della figura femminile ritratta frontalmente , con le mani incrociate (come la Gioconda), ma con un animaletto in grembo, dal significato simbolico (come la Dama con l'ermellino).
Anche con delle differenze fondamentali: non soltanto per lo spostamento del parapetto, dalla parte anteriore in basso (Monna Lisa) al secondo piano, dietro la figura, a circa metà del quadro (Dama con liocorno), ma, soprattutto, per la riduzione degli elementi paesistici (che nella Monna Lisa sembrano assimilare la figura femminile ai fenomeni della Natura) a lontano sfondo, essenzialmente lineare (appena modulato dall’incresparsi di qualche bassa cima montuosa o collinare) che serve a delimitare, come una cornice architettonica, insieme al parapetto e alla finestra (successivamente modificata in loggia, con l'aggiunta di due colonne laterali) il volto della dama.